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[論文關鍵詞]帕金森；丘腦底核；高頻電刺激

[論文摘要]帕金森?。≒arkinsonDisease，PD）是一種發生于中老年時期，以震顫、肌強直、運動減少、姿勢異常為主要特征的進行性神經系統變性疾病。目前的外科治療手段主要有立體定向損毀術和丘腦底核高頻電刺激術。立體定向損毀術是應用最為廣泛的傳統手術方式，它雖然可以改善PD運動癥狀但卻是以核團毀損為代價的。隨著人們對PD病因和發病機制的研究的深入，丘腦底核的重要性已經被越來越多的學者所重視，它與基底節的許多核團都有廣泛的神經纖維聯系，被稱為基底節活動的動力“源泉”。在PD動物試驗和PD患者臨床治療中，丘腦底核高頻電刺激均取得了令人滿意的療效，但是其作用機制至今仍然是醫學界的一個難題，本文就最近幾年的研究進展做簡要綜述。

丘腦底核是基底節神經環路的一個交結點，它在調整基底神經節傳出信息和控制運動行為上起到了一定的整合作用，其活動的改變在PD病理生理機制中起了關鍵的作用，因此，深入了解丘腦底核的作用有助于了解PD的發病機制，同時為研究新的治療途徑提供理論依據。

1丘腦底核在帕金森病發病中的作用

基底節-丘腦－皮質運動環路在運動調節中發揮重要作用。皮質纖維通過殼核進入基底節，基底傳出沖動再由GPi和黑質網狀部（substantianigrareticularpart,SNr）投射到丘腦，再與皮質建立聯系將沖動傳到大腦皮層調節機體的運動。在這個環路中有兩條平行的通路：一是直接通路，即紋狀體-GPi（SNr）；二是間接通路，即紋狀體-GPe-STN-GPi(SNr)。直接通路易化運動，間接通路抑制運動，兩條通路的平衡對于正常運動的順利實現是十分重要的。兩條通路都受紋狀體多巴胺調節，多巴胺可以興奮直接通路抑制間接通路，從而實現兩條通路的平衡。而在PD患者中紋狀體多巴胺神經元變性使STN異常興奮，GPi、SNr輸出增多導致丘腦皮層通路過度抑制，從而引起PD的一系列臨床表現。在發病過程中，丘腦底核興奮性增高，在基底節輸出增多中起了至關重要的作用，這就是PD的發病基礎也是臨床上丘腦底核毀損術和高頻電刺激術治療PD的病理生理基礎。

2丘腦底核高頻電刺激作用機制的研究

1987年法國學者Benabid首次將丘腦底核高頻電刺激術(STN-HFS)應用于臨床，它不但可以改善帕金森病各種運動障礙，而且副作用少，對機體不造成任何損傷，現在已成為帕金森病的首選治療方法。近年，STN-HFS也被廣大的科研工作者應用于治療其他神經及精神障礙。雖然STN-HFS對運動障礙的療效十分確切，但是它的作用機制至今仍然不是十分清楚。目前最主要的兩種學說有：高頻刺激興奮學說和高頻刺激抑制學說。

2.1STN-HFS的抑制學說

很多學者在施加刺激的同時進行神經信號記錄，均顯示出STN活動的降低。Magarinos-Ascone等發現頻率為5~14Hz的STN低頻刺激，或是誘發抑制或是無效應，但隨著頻率的增加，神經元表現出抑制效應的數目逐漸增高，據此，他們認為STN高頻刺激可以抑制STN的活動。有學者研究麻醉和清醒狀態的對照組及損毀組的大鼠給予長時間STN高頻電刺激，STN乙酰輔酶A的mRNA的表達率下降10％~35％[1]。同樣也有很多其他方面的證據支持高頻刺激抑制學說。正電子發射斷層掃描研究顯示，蒼白球毀損術與GPi-HFS對丘腦皮層代謝活動產生相似的改變[2],說明HFS可能是通過抑制效應起作用。Maesawa等采用6-羥多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)所誘導的清醒動物模型來研究STNHFS治療效果，證明STNHFS可以保護黑質致密部(compactpartofthesubstantianigra,SNc)多巴胺能神經元。在刺激前STN和SNr神經元過度興奮，受來自過度興奮的STN釋放的過多谷氨酸產生的神經毒素的影響，導致SNc中的多巴胺神經元變性。而在刺激之后STN的過度興奮受到抑制，SNr異常興奮受到抑制，結果SNc中神經元產生興奮。SNc中剩余的多巴胺神經元釋放多巴胺到紋狀體中，從而導致對側旋轉行為的改善。因為來自STN過多的谷氨酸傳出減少和SNc中代謝增加，谷氨酸相對毒性減少，所以SNc多巴胺神經元的進一部變性減弱，多巴胺神經元受到保護。

2.2STN-HFS的興奮學說

雖然很多的研究證明高頻刺激是通過抑制效應起作用的，但近幾年有些研究卻得出了相反的結論。Hashimoto等[3]報道了高頻刺激MPTP處理過的猴子STN引起GPi神經元的興奮。在STN-HFS刺激期間大多數GPi神經元的響應表現為抑制－興奮－抑制－興奮。興奮響應的潛伏期與丘腦底核－黑質[4]或丘腦底核－蒼白球[5]神經元的激活相一致，從而有力地支持了STN-HFS激活STN輸出神經元這一假說。微透析測量發現大鼠在體STN－HFS引起GPe和SNr核團的谷氨酸的濃度顯著增加，這一結果可由刺激驅動STN神經元或興奮了STN谷氨酸傳出軸突來解釋[6，7]。有些學者在癥狀改善顯著的患者身上觀察到，刺激同側的腦血流、小腦的局部代謝率及血氧濃度增加，這個試驗結果也表明了STN-HFS通過興奮效應起作用[8~10]。

2.3關于丘腦底核高頻電刺激其他方面的研究進展

最近還有學者研究了帕金森病與ATP敏感性鉀離子通道的關系。中腦DA能神經元中有兩種不同亞型的K+-ATP通道蛋白，它們介導呼吸鏈酶復合體Ⅰ(CXⅠ)的抑制作用。由于在PD中已發現CXⅠ的活性下降，因此不同亞型K+-ATP通道表達的差異可能參與了DA能神經元的退化[11]。雖然K+-ATP通道蛋白與PD的發病密切相關，但是目前這方面的研究甚少，目前DBS對K+-ATP通道的作用還尚未見報道[12]。今后如能從離子通道水平開展STN深部電刺激治療帕金森病作用機制的研究，將對進一步了解PD的病理生理過程，闡明深部電刺激術的治療機制，為PD的藥物治療尋找更好的目標提供進一步的理論依據。

現在已有學者認為，帕金森病患者的異常運動很有可能是因為腦組織活動模式的改變。研究發現，正常猴的基底節中有10%的蒼白球神經元表現出3~19Hz微弱的周期性震蕩活動，而且蒼白球神經元之間的活動是無相關性的。在帕金森病猴模型中，蒼白球神經元的震蕩活動加強，有41%的蒼白球神經元表現出低頻的震蕩活動，震蕩活動的頻率主要分布在7Hz和13Hz，而且神經元之間的震蕩活動呈現出明顯的同步化[13]，其他的學者也得出了一些類似的結論。由此可見，帕金森病的運動障礙很有可能是由基底節神經元這些放電模式的改變所引起的。而STN-HFS改變帕金森病運動障礙的機制很有可能就是抑制了這種異常的神經放電模式。近幾年國外有學者報道，電刺激丘腦底核神經元同步化活動在20Hz左右的區域會使GPi20Hz左右的神經元同步化活動加劇。而在電刺激丘腦底核同步化活動>70Hz的區域，可以抑制內側蒼白球20Hz左右的神經元同步化活動。STN-HFS和多巴胺能的藥物治療就是使丘腦底核產生一個大于70Hz的神經元同步化活動來抑制基底節的輸出結構GPi的低頻同步化活動，從而改善帕金森病的運動癥狀[14]。

綜上所述，目前已有的研究主要將STN-HFS的作用機制分為抑制效應與興奮效應，這個問題不能分開來看，它只是一個問題的兩個方面，應該把所有這些試驗結果綜合起來進行分析。STN-HFS對各種運動障礙癥狀都有很好的療效，闡明其作用機制可以更好地了解帕金森病的發病機制，為尋找更好的靶目標及研究新的治療方法提供理論依據。

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